Modulasi Diet Risiko Kanker Usus
Muda S. Kim dan John A. Milner
Gizi Ilmu Research Group, Divisi Pencegahan Kanker, Institut Kanker Nasional, Bethesda, Maryland 20892
AbstrakKanker usus masih menjadi masalah kesehatan global yang signifikan. Dampak dari komponen makanan tertentu pada jaringan usus cenderung tergantung pada sejumlah proses genomik yang mempengaruhi pertumbuhan, perkembangan, dan diferensiasi sel-sel epitel pada permukaan usus crypt, di mana keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi dipertahankan mungkin melalui Wnt ( Faktor β-catenin/T-cell) jalur sinyal. Sebuah kehilangan keseimbangan disebabkan oleh mutasi genetik atau faktor lingkungan seperti kebiasaan diet dapat memodulasi risiko pembentukan menyimpang crypt fokus dan akhirnya perkembangan kanker usus besar. Bukti ada butirat yang mengurangi jumlah dan ukuran menyimpang crypt fokus dalam usus besar. Butirat adalah inhibitor alami histon deasetilase serta molekul yang terlibat dengan fosforilasi Smad3 TGF-β-induced ditingkatkan, peningkatan IFN-γ-mediated apoptosis, dan ekspresi diubah dari usus muc2 gen yang bertanggung jawab untuk sintesis musin. Komponen makanan lainnya, seperti vitamin D dan (n-3) asam lemak, dapat mengatur sifat proliferasi sel progenitor usus serta diferensiasi garis keturunan subselular. Meskipun temuan ini menarik, ada ketidakpastian yang masih harus diselesaikan termasuk eksposur yang optimal dibutuhkan untuk membawa efek, waktu yang tepat administrasi, dan jika nutrisi-nutrisi dan gizi-gen interaksi menentukan respons secara keseluruhan. Perluasan penggunaan teknologi high-throughput, pengetahuan tentang ekspresi gen dan sidik jari protein, dan profil metabolomic akan membantu dalam menangani masalah ini dan akhirnya dalam menentukan signifikansi fisiologis komponen makanan bioaktif sebagai protectants kanker.
Bagian SectionNext Sebelumnya
Pengantar
Kanker usus besar adalah salah satu jenis yang paling umum kanker di Amerika Serikat dan menyumbang tahunan untuk ~ 11% dari semua kematian akibat kanker (1). Beberapa penelitian epidemiologi dan praklinis menunjukkan bahwa peningkatan asupan komponen makanan bioaktif yang dipilih termasuk serat, (n-3) asam lemak (n-3 fatty acid), 4 selenium, kurkumin, resveratrol, dan vitamin D, yang berhubungan dengan penurunan kondisi seperti poliposis adenomatosa dan kolitis ulserativa, dapat memodulasi risiko kanker usus besar (Tabel 1). Namun, target molekul tertentu untuk komponen makanan bioaktif dan kuantitas yang dibutuhkan untuk membawa tentang efek antitumorigenic tetap belum terpecahkan.
Lihat tabel ini:
Dalam jendela ini
Di jendela baru
TABEL 1
Komponen makanan dikaitkan dengan penurunan risiko kanker usus
Meskipun kanker kolorektal manusia dianggap sebagai akibat dari akumulasi beberapa perubahan genetik yang terlibat dengan berbagai proses kanker, jalur Wnt signaling tampaknya memiliki peran penting dalam etiologi penyakit ini (2). Misalnya, somatik atau mutasi germline dalam coli poliposis adenomatosa (APC) gen pada jalur ini langsung menargetkan proto-onkogen, c-myc, dengan merangsang β-catenin/T-cell faktor (TCF) dalam inti dan dengan demikian mendorong proses neoplastik (3). Transformasi Hasil lebih lanjut untuk adenoma dan adenokarsinoma bersama dengan perubahan dalam ekspresi gen seperti k-ras, Smad, dan p53. Setiap langkah ini telah dilaporkan dipengaruhi oleh beberapa komponen makanan (4,5).
Menyimpang crypt pembentukan fokus dalam usus
Di antara lesi neoplastik terdeteksi awal di usus besar adalah menyimpang crypt fokus (ACF) (6). Ini adalah kelompok sel mukosa dengan lapisan membesar dan tebal epitel dari sekitar sel crypt normal. Meskipun perkembangan ACF untuk polip, adenoma, dan adenocarcinoma sejajar dengan akumulasi beberapa perubahan genetik dan biokimia, hanya sebagian kecil dari ACF berevolusi untuk kanker usus besar. Saat ini, tidak jelas yang diabadikan berkembang menjadi tumor dan mana yang tidak. Namun, banyak penelitian mendukung konsep bahwa pembentukan ACF mendahului perkembangan kanker usus besar (6).
Menurut model yang diajukan oleh van de Wetering (7), sel-sel progenitor menumpuk nuklir β-catenin dan mengungkapkan β-catenin/TCF gen target di ketiga bawah ruang bawah tanah. Seperti sel-sel mencapai wilayah midcrypt, aktivitas β-catenin/TCF turun-diatur, yang menghasilkan penangkapan siklus sel dan diferensiasi. Dalam jalur ini, APC mendestabilkan onkogenik β-catenin dan dengan demikian bertindak sebagai gen penekan tumor. Ketika APC atau β-catenin bermutasi, seperti yang terjadi pada sebagian besar kanker kolorektal, β-catenin tidak bisa diturunkan tetapi menumpuk dan translocates ke dalam inti, di mana ia mengikat TCF untuk mengaktifkan gen target Wnt proliferatif dan onkogen. Dengan demikian, sel-sel ini menjadi independen dari sinyal fisiologis mengendalikan aktivitas β-catenin/TCF onkogenik. Akibatnya, mereka terus berperilaku seperti sel-sel progenitor crypt di epitel permukaan, sehingga menimbulkan ACFs.
Komponen makanan dapat memodifikasi pembentukan ACF
Penjelasan situs molekul tindakan (target) untuk komponen makanan merupakan dasar untuk pengembangan strategi pencegahan yang efektif dan pendekatan. Mengumpulkan studi praklinis menunjukkan bahwa konstituen diet termasuk mereka yang terlibat dengan diferensiasi / proliferasi dan peradangan dapat mempengaruhi berbagai peristiwa genetik dan epigenetik terkait dengan pembentukan ACF. Ada bukti bahwa 1,25 - (OH) 2D3 menghambat akumulasi β-catenin dengan memfasilitasi degradasi (8). Menurunnya β-catenin menyebabkan penurunan aktivitas transkripsi nya yang merangsang ekspresi onkogen β-catenin/TCF4-responsive seperti c-myc. Temuan ini lebih lanjut didukung oleh data yang menunjukkan bahwa 1α ,25-dihydroxyvitamin D secara signifikan mengurangi ekspresi gen c-myc dalam inti sel SW837 (9). Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa bentuk aktif dari vitamin D menekan fungsi onkogenik dari c-myc dan dengan demikian menghambat pembentukan ACF.
Karena vitamin D mengikat reseptor vitamin D (VDR) memperbesar efek antitumorigenic nya, genotipe VDR dapat mempengaruhi kemampuan vitamin D untuk menekan pertumbuhan sel. Mutasi di situs kunci VDR dapat menyebabkan kekurangan vitamin D bahkan ketika vitamin D sendiri dilengkapi memadai. Oleh karena itu, genotip gen ini pada pasien kanker kolorektal dapat memberikan wawasan ke dalam kemungkinan bahwa VDR dapat berfungsi sebagai biomarker yang memprediksi kerentanan terhadap risiko kanker kolorektal. Dibandingkan dengan individu membawa genotipe FF, individu dengan genotipe Ff mengalami peningkatan 51% pada risiko kanker kolorektal, dan orang-orang dengan genotipe ff, meningkat 84% risiko (P untuk trend = 0,01) (10). Ini efek dari genotipe VDR pada risiko kanker kolorektal tampaknya signifikan hanya antara subyek dengan asupan kalsium yang rendah. Verifikasi temuan dan pemeriksaan polimorfisme lainnya yang ada di dalam VDR kemungkinan akan menjelaskan yang akan manfaat besar dari makanan atau cahaya eksposur yang meningkatkan vitamin D nutriture.
Hubungan antara vitamin D dan risiko kanker kolorektal juga disarankan dalam Perempuan Health Initiative. Para Perempuan Health Initiative adalah uji klinis memeriksa efek dari diet rendah lemak dan tinggi dalam buah, sayuran, dan biji-bijian dalam mencegah kanker payudara dan kolorektal dan penyakit jantung pada wanita pascamenopause sehat. Temuan dari studi kasus-kontrol menunjukkan tidak ada interaksi yang signifikan antara serum 25-hidroksivitamin D tingkat pada awal dan pengobatan penugasan (P = 0.54). Namun, analisis menyesuaikan hanya untuk pencocokan kasus-kontrol menunjukkan tren terbalik yang signifikan dengan tingkat dasar lebih rendah dari serum 25-hidroksivitamin D dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kolorektal (P untuk trend = 0,02) (11).
Hubungan antara peradangan dan kanker kolorektal telah ditunjukkan oleh peningkatan risiko mengembangkan kanker usus besar pada pasien dengan penyakit radang usus serta efektivitas obat antiinflamasi untuk mengurangi tumor usus. Meskipun jelas bahwa peradangan kronis dari usus sangat erat kaitannya dengan kejadian kanker kolorektal, yang mendasari mekanisme molekuler akuntansi untuk kecenderungan ini tetap tidak jelas. Dalam kasus apapun, itu tidak terlalu mengejutkan bahwa konsumsi komponen makanan dengan aktivitas antiinflamasi telah dikaitkan dengan penurunan risiko kanker kolorektal. Penghambatan proses inflamasi oleh seperti komponen makanan beragam seperti butirat, n-3 fatty acid, dan kurkumin mulai mengidentifikasi peristiwa penting yang penting untuk transformasi sel epitel kolon normal menjadi neoplasma (12,13).
Eksperimen, sifat antitumorigenic serat, yang dapat mencakup oligosakarida seperti inulin nondigestible dan oligofructose, tampaknya berhubungan dengan pembentukan butirat oleh bakteri kolon (14). Kegiatan pencegahan dan antiinflamasi butirat telah dikaitkan dengan kemampuannya untuk memodulasi transforming growth factor (TGF)-β penandatanganan, IFN-γ-mediated apoptosis, dan ekspresi gen usus muc2 yang bertanggung jawab untuk sintesis musin dalam sistem model. TGF-β diakui sebagai sitokin antiinflamasi yang diungkapkan dalam epitel usus dan dengan demikian berfungsi sebagai regulator negatif penting dari proliferasi colonocytes. Pertumbuhan ini sinyal melalui faktor mengikat ke permukaan sel reseptor kompleks, yang kemudian phosphorylates Smad2 dan Smad3 (15). The terfosforilasi Smad2 atau Smad3 membentuk kompleks dengan heterodimeric SMAD4. Kompleks ini translocates ke dalam inti dan mengatur transkripsi gen supresor tumor p27 atau onkogen seperti myc tersebut. Baru-baru ini, Nguyen et al. (16) menunjukkan bahwa Na-butirat selektif ditingkatkan fosforilasi TGF-β-diinduksi Smad3 pada sel epitel usus. Protein Smad3 biasanya dipertahankan dalam unphosphorylated, aktif negara dalam sitoplasma, dan dengan demikian, respon adalah mengubah kontrol regulasi normal. Ketika TGF-β mengikat dan mengaktifkan reseptor kompleks, Smad3 diaktifkan oleh fosforilasi, dan efek ini lebih diperbesar oleh suplementasi Na-butirat. Dengan demikian, efek apoptosis butirat pada colonocytes mungkin sebagian dijelaskan oleh regulasi fosforilasi Smad 3 di sinyal TGF-β.
Butirat juga terbukti peka sel kanker usus besar untuk apoptosis diinduksi oleh IFN-γ, sebuah sitokin diproduksi oleh limfosit T teraktivasi dan sel pembunuh alami. Studi praklinis menunjukkan pretreatment HT29 sel karsinoma kolon dengan inhibitor HDAC termasuk butirat, trichostatin A, dan asam suberoylanilide hydroxamic kematian kanker usus IFN-γ-induced secara signifikan ditingkatkan sel (17). Temuan ini konsisten dengan pengamatan bahwa tingkat IFN-γ adalah luas up-diatur dalam mukosa usus dari pasien dengan penyakit inflamasi usus.
Karena utuh STAT1 sinyal diperlukan untuk ekspresi mayoritas gen target IFN, adalah logis bahwa butirat dapat mempengaruhi IFN-γ-induksi apoptosis melalui penghambatan ini jalur sinyal. Untuk menguji hipotesis ini, reporter sel transfected telah diobati dengan inhibitor HDAC dengan atau tanpa IFN-γ. Pengobatan sel kanker usus besar dengan IFN-γ diinduksi STAT1 tergantung aktivasi gen ~ 150 kali lipat, dan aktivasi ini berkurang inhibitor HDAC termasuk butirat. Mengesankan, penghambatan disebabkan oleh butirat adalah> 90% (17). Meskipun hasil penelitian ini menunjukkan bahwa butirat memang meningkatkan IFN-γ-induksi apoptosis melalui inaktivasi STAT1 faktor transkripsi, adalah mungkin bahwa jalur lain sedang dipengaruhi secara bersamaan.
Kemampuan Na-butirat untuk memodulasi keseimbangan dan lokalisasi garis keturunan sel yang berbeda dalam usus besar juga dapat berkontribusi pada regulasi homeostasis usus. Meskipun mekanisme yang bertanggung jawab untuk menetapkan garis keturunan yang berbeda sel usus sebagian besar tidak diketahui, kemampuan butirat untuk menghambat ekspresi gen MUC2 mungkin penting. MUC2 gen penanda diferensiasi sekretorik piala sel keturunan yang dominan mensintesis mucins. Dalam studi vitro menunjukkan bahwa pengobatan HT29 sel kanker usus besar dengan Na-butirat menginduksi pengurangan ditandai tingkat mRNA MUC2 sebagai fungsi waktu (18). Gangguan dalam fungsi sel goblet melalui inaktivasi gen MUC2 mungkin terkait dengan perkembangan penurunan tumor usus (18).
Komponen makanan lain bioaktif yang menghasilkan efek antiinflamasi adalah n-3 fatty acid. Studi epidemiologis dan praklinis menunjukkan bahwa konsumsi diet tinggi n-3 fatty acid mengurangi risiko kanker usus besar. Efek pencegahan kanker n-3 fatty acid tampaknya terutama disebabkan fungsi antiinflamasi nya. Penghambatan IL-1 dan TNF-α sintesis merupakan temuan umum ketika n-3 fatty acid yang disediakan. N-3 fatty acid yang ada dalam makanan termasuk asam α-linolenat pada tanaman seperti zaitun, kenari, dan kanola serta asam eicosapentaenoic (EPA) atau asam docosahexaenoic (DHA) yang terjadi di beberapa ikan. Artikel ini berfokus pada EPA dan DHA karena mereka dikenal lebih biologis kuat dari asam α-linolenat. Berbagai ikan seperti salmon, herring, dan sarden adalah sumber yang baik untuk EPA dan DHA. Rekomendasi untuk mengkonsumsi ~ 500 mg / d EPA dan DHA untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular agak umum di seluruh dunia. Namun, jumlah yang diperlukan untuk mempengaruhi risiko kanker atau perilaku tumor telah jauh lebih sulit dipahami. Apapun, itu telah menunjukkan bahwa suplementasi n-3 fatty acid untuk manusia sehat menekan kapasitas monosit untuk mensintesis TNF-α (19). Sangat mungkin bahwa penurunan n-3 FA-dimediasi TNF-α dalam membawa peningkatan aktivitas caspase 3 serta penurunan aktivitas dari NFκB, yang menginduksi apoptosis sel kanker usus besar (3). Namun, pengamatan terbaru yang n-3 fatty acid dapat menekan ekspresi HER-2/neu transgenik tikus menunjukkan bahwa asam lemak ini mungkin memiliki beberapa efek biologis (20).
Uji klinis NCI untuk pencegahan kanker usus besar diet
Tabel 2 NCI uji klinis yang sedang aktif terlibat dengan pencegahan kanker usus besar diet. Sebagian besar ini adalah tahap II atau III, yang menunjukkan bahwa masalah keamanan / toksisitas untuk komponen ini telah diperiksa dan diselesaikan. Informasi lebih rinci dapat ditemukan di halaman web http://www.cancer.gov/.
Lihat tabel ini:
Dalam jendela ini
Di jendela baru
TABEL 2
NCI uji kanker kolorektal dengan komponen makanan (aktif)
NIH telah mensponsori 2 besar percobaan kanker kolorektal di mana serat adalah variabel. The polip Pencegahan Trial dan Wheat Bran Serat Studi yang dirancang untuk menentukan efek dari rendah lemak, tinggi serat, dan high-fruit/vegetable rencana makan pada kekambuhan polip prakanker pada usus besar dan rektum. Hasil memberikan bukti bahwa intervensi diet tertentu yang efektif dalam mencegah kekambuhan polip. Pertanyaan tetap jika fermentabilitas, jumlah, dan durasi paparan yang cukup untuk menyebabkan perubahan dalam risiko kanker. Bukti terbaru dari jangkauan yang lebih luas dari paparan serat dalam Investigasi Calon Eropa ke Kanker studi menunjukkan serat yang mungkin memiliki manfaat perlindungan (21). Dalam kasus apapun, ada kemungkinan bahwa faktor makanan dapat mempengaruhi peristiwa seluler kritis baik sebelum tapi tidak setelah pembentukan polip, yang ditentukan terutama oleh genetika, dan dengan demikian, serat mungkin menawarkan perlindungan hanya sebagian masyarakat. Bukti terbaru dalam model tikus menunjukkan bahwa genetika dapat mempengaruhi respon imun terhadap serat difermentasi (22). Jika hal ini terjadi pada manusia, identifikasi kelompok yang paling rentan menjadi tantangan ilmiah yang nyata.
Singkatnya, risiko kanker usus dimodulasi oleh komponen makanan, terutama mereka yang terlibat dengan proliferasi / diferensiasi seperti vitamin D dan proses inflamasi seperti butirat dan n-3 fatty acid. Komponen ini dapat memodulasi ekspresi gen target pada permukaan usus crypt, yang berkontribusi pada homeostasis proliferasi sel progenitor dan diferensiasi.
Frontiers untuk gizi dan penelitian pencegahan kanker
Kebutuhan untuk mengungkap interaksi antara respon biologis untuk komponen makanan dan genetika manusia tidak dapat dilebih-lebihkan. Karena perbedaan genetik dan epigenetik yang diketahui ada di antara individu, tidaklah mengherankan bahwa variasi luas dalam respon biologis untuk makanan atau komponen mereka terjadi dalam literatur ilmiah. Hal ini jelas bahwa berbagai komponen diet dapat memodulasi sejumlah proses kanker kunci, termasuk yang berhubungan dengan proliferasi sel / diferensiasi dan peradangan. Respon tergantung pada gen yang tidak hanya mengatur penyerapan, metabolisme, dan ekskresi komponen bioaktif makanan tetapi juga menentukan jumlah dan aktivitas dari target molekul di mana agen ini fungsi. Memperluas penelitian untuk menentukan proses atau proses seluler mendikte respon terhadap makanan atau komponen dan target molekul (s) akuntansi untuk respon akan memperjelas siapa yang akan paling diuntungkan dari strategi intervensi diet. Lebih memperhatikan interaksi gen-diet dapat disangkal akan membantu dalam mengembangkan pendekatan dirancang untuk pencegahan kanker. Identifikasi dan validasi gen target yang dapat digunakan untuk menilai paparan komponen makanan, mengevaluasi kerentanan seseorang, dan memantau sinyal awal dari respon biologis untuk komponen makanan bioaktif yang diperlukan untuk membuat peta jalan untuk gizi dan kesehatan promosi, termasuk yang terkait dengan kanker pencegahan. (Tiara Afdelita)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar