POSTING 2

Kekurangan Vitamin A dan Penyakit Klinis

An Historical Overview1, 2 Alfred Sommer Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD 21205

Abstrak
Kekurangan vitamin A memiliki sejumlah manifestasi klinis, mulai dari xerophthalmia (praktis patognomonik) gangguan dalam pertumbuhan dan kerentanan terhadap infeksi berat (jauh lebih protean). Seperti klasik kekurangan vitamin negara-negara lain (penyakit kudis, rakhitis), beberapa tanda dan gejala xerophthalmia diakui lama. Laporan terkait dengan vitamin A dan / atau manifestasi defisiensi mungkin mudah dibagi menjadi "kuno" rekening, kedelapan belas untuk deskripsi klinis abad kesembilan belas (dan asosiasi etiologi konon mereka); awal abad kedua puluh laboratorium hewan percobaan dan pengamatan klinis dan epidemiologi yang diidentifikasi keberadaan ini nutrisi yang unik dan manifestasi kekurangan nya, dan, terakhir, berbunga studi klinis yang dilakukan dengan hati-hati dan percobaan acak berbasis lapangan yang didokumentasikan sepenuhnya dan dampak dari defisiensi antara miskin negara berpenghasilan rendah dan menengah, yang pada gilirannya mengubah kebijakan kesehatan global.Bagian SectionNext SebelumnyaXerophthalmia
Xerophthalmia adalah ekspresi klasik dari kekurangan vitamin A (1,2). Dalam kondisi secara bertahap memburuk status vitamin A, mata mengalami serangkaian perubahan, dimulai dengan kebutaan malam (ketidakmampuan untuk melihat di bawah rendahnya tingkat iluminasi). Hal ini mencerminkan peran penting retinol bermain dalam pembentukan rhodopsin, pigmen visual yang penting untuk reseptor retina yang bertanggung jawab untuk adaptasi gelap (3,4).
Papirus Eber The menggambarkan kebutaan malam di Mesir kuno. Dokter memperlakukan kondisi dengan memeras "jus" dari hati domba panggang ke dalam mata pasien menderita. Pada tahun 1971, George Wolff berspekulasi bahwa ini dioleskan "tetes," kaya retinol, mungkin mengalir ke kantung air mata, di mana mereka diserap ke dalam sirkulasi sistemik dan dengan demikian mencapai sel-sel retina (5). Mungkin itu terjadi, tapi saya mengamati pengobatan seorang anak muda di daerah pedesaan Indonesia yang dijelaskan dalam cara yang sama persis, tetapi memberikan penjelasan yang lebih langsung untuk cara di mana "jus hati," dioleskan, bisa mencapai kembali mata. Pada akhir upacara, setelah jus dari hati kambing telah diperas ke mata anak itu, dukun makan anak hati yang tersisa! Penyembuh tidak mempertimbangkan makan bagian hati pengobatan, ia makan anak hati agar tidak membuang-buang makanan berharga (6).Abad 18 dan 19
Kasus xerophthalmia digambarkan sepanjang abad 18 dan 19. "Rabun senja" tampaknya umum dan berbagai obat yang direkomendasikan. Ini berkisar dari memenjarakan penderita selama 1 bulan atau lebih di ruang yang gelap dengan administrasi cod liver oil (7). Hubbenet dan rekannya, Bitot (8,9), independen mencatat hubungan antara kebutaan malam dan bintik-bintik putih berbusa kecil pada aspek luar konjungtiva. Meskipun Hubbenet diterbitkan pertama, lesi klasik dikenal sebagai "titik Bitot itu." Mereka mewakili keratinizing metaplasia konjungtiva, yang menumpuk dari mati, sel epitel skuamosa keratin, dan pertumbuhan berlebih dari batang gram negatif (disebut xerosis basil) ( 1,10). Vitamin A, ia kemudian akan ditemukan, sangat penting untuk diferensiasi lendir-mensekresi epitel.
Bentuk yang lebih parah dari kekurangan vitamin A, xerosis dari kornea, ulserasi kornea, dan "keratomalacia" (mencair penuh ketebalan kornea yang berlangsung cepat hilangnya mata), cenderung terjadi bersama-sama dengan malnutrisi energi protein. Anak-anak menderita penyakit ini sering hampir meninggal dunia akibat gizi buruk, diare, dan pneumonia pada saat mereka menerima perawatan di klinik atau rumah sakit (2). Sebagian besar kasus xerophthalmia terjadi pada anak-anak terlantar yang menerima diet yang buruk, baik anak yatim Eropa, petani selama Masa Prapaskah, atau budak dari utara Brasil (2).
Sifat spesifik gizi defisiensi menyebabkan xeroftalmia mulai muncul pada abad ke-19. Pada awal 1816, Magendie (11) menyebabkan "kelaparan" dan ulserasi kornea pada anjing dengan membatasi diet mereka untuk gula dan air.Awal abad ke-20
Itu tidak sampai 2 dekade pertama abad ke-20 bahwa penelitian sistematis pada hewan laboratorium mulai mengidentifikasi komponen makanan penting, yang kemudian disebut "amina penting" (selanjutnya "vitamin"). Hopkins, McCullum, dan Osborne dan Mendel (12-16) menemukan bahwa hewan (dan keturunan bahkan lebih kekurangan mereka) makan lemak saja, protein, pati, dan garam anorganik gagal tumbuh normal, menjadi rentan terhadap infeksi, dan sering meninggal luar biasa sepsis. Hanya hewan-hewan yang selamat terpanjang dikembangkan peradangan dan ulserasi kornea mata (17). Administrasi faktor aksesori hadir dalam produk susu dan minyak ikan cod mencegah kondisi ini. McCollum disebut faktor ini penting lemak larut A (14).
Bloch (18-20), mempelajari pertumbuhan dan perkembangan anak-anak di sebuah panti asuhan Denmark, menemukan bahwa anak-anak makan murah porsi mentega dan susu tumbuh lebih baik daripada rekan-rekan mereka yang kurang beruntung, kurang rentan terhadap infeksi (kemih dan pernafasan traktat dan telinga tengah), dan kurang mungkin untuk mengembangkan xerophthalmia. Dia dan McCollum independen diakui bahwa hewan laboratorium, dan anak-anak yang terkena dampak, menderita konstelasi yang sama gejala, disebabkan oleh kekurangan vitamin A.
Tahun 1928, Hijau dan Mellanby (21) telah menyatakan vitamin A merupakan faktor antiinfeksi. Serangkaian uji coba yang dipasang untuk mengobati (dan kadang-kadang mencegah) berbagai infeksi dengan vitamin A (2,22-24). Dalam salah satu studi yang paling penting, Ellison (25) diberikan vitamin A harian satu-setengah dari kasus campak dirawat di Rumah Sakit Demam Grove di luar London. Mereka diberikan vitamin A hanya memiliki satu-setengah tingkat fatalitas kasus dari mereka yang terbatas pada terapi standar.
Jadi, dengan awal 1930-an, penyebab kekurangan vitamin A dan manifestasi klinis, termasuk gangguan pertumbuhan dan mengurangi resistensi terhadap (beberapa) infeksi mikroba, telah berhasil. Vitamin A akhirnya mengkristal pada tahun 1937 (26).
Pada titik waktu ini, penyelidikan lebih lanjut pada (dan advokasi) administrasi vitamin A untuk mengobati dan mencegah infeksi hampir berhenti. Sangat mungkin bahwa sejumlah isu menyumbang ini kehilangan minat dalam pencegahan kekurangan vitamin A dan manifestasi klinis yang terkait.
Meskipun peneliti mengklaim vitamin A bisa mengobati atau mencegah berbagai infeksi dari sepsis nifas untuk flu biasa, buruknya kualitas dari banyak cobaan dan kurangnya apresiasi terhadap konteks di mana mereka dilakukan (status gizi subyek penelitian , sifat agen infeksi, dll) menghasilkan hasil yang tampaknya saling bertentangan (23,24). Antimikroba sulfa yang berbasis menjadi tersedia sebelum Perang Dunia II, dan antibiotik setelah itu, secara dramatis lebih efektif untuk pengobatan infeksi akut dibandingkan vitamin A telah. Akhirnya, peningkatan status gizi negara kaya menyebabkan vitamin klinis Kekurangan (terutama xerophthalmia) untuk hampir menghilang, sejak saat itu, bunga yang paling klinis dan laporan berasal dari "koloni," memunculkan sedikit minat pada bagian dari arus utama peneliti medis. McLaren, tokoh sentral dalam penelitian gizi manusia, menyatakan bahwa pada tahun 1980, "secara umum diasumsikan [...] setiap vitamin melayani satu fungsi tertentu, [untuk] vitamin A, [itu] mata" (27).Akhir abad ke-20
Meskipun gizi dan ahli penyakit menular kadang disebut perhatian pada sifat antiinfectious potensi vitamin A (28), bunga pada tahun 1960-1980-an terutama difokuskan pada mengelusidasi jalur biokimia yang mengatur penyerapan vitamin A, penyimpanan, distribusi, dan tindakan (29-31 ). Keberadaan dan sifat reseptor seluler dan nuklir, konversi karoten ke retinol, dan peran yang dimainkan A vitamin dalam mengatur fungsi gen tetap topik melanjutkan penemuan dan bunga.
Ketika ahli gizi dan dokter berbalik lagi pentingnya klinis kekurangan vitamin A, seperti yang mereka lakukan pada pertemuan internasional pada tahun 1974 yang diselenggarakan oleh WHO dan Badan Pembangunan Internasional AS, mereka mencatat peningkatan mortalitas yang terkait dengan xeroftalmia namun menekankan pentingnya kesehatan masyarakat xerophthalmia menyilaukan di negara berkembang (32).
Minat konsekuensi sistemik kekurangan vitamin A meningkat setelah pengamatan bahwa anak-anak Indonesia dengan "ringan" xerophthalmia (rabun senja, bintik Bitot) meninggal pada tingkat yang jauh lebih tinggi daripada rekan-rekan nonxerophthalmic mereka. Kami memperkirakan bahwa mencegah semua xerophthalmia (dan vitamin yang terkait defisiensi A) akan mengurangi kematian anak muda Indonesia sebesar 16%. Selain itu, hubungan monoton antara angka kematian dan beratnya xerophthalmia menyarankan bahwa bahkan "subklinis" defisiensi (tanpa ditemani oleh perubahan okular) mungkin terkait dengan kematian meningkat juga. Jika demikian, maka penurunan angka kematian secara keseluruhan yang mungkin menyertai pencegahan semua vitamin yang signifikan Kekurangan mungkin jauh lebih besar (33). Artikel ini hampir diabaikan.

Pertama uji coba lapangan skala besar secara acak dari dampak 200.000 IU vitamin A (60 g) suplemen setiap 6 bulan pada kematian anak berikutnya di Aceh, Indonesia, diterbitkan pada tahun 1986 (34). Meskipun hasil, pengurangan 34% kematian di antara anak-anak 1-5 y usia, menerima pengawasan yang cukup dan skeptisisme, itu memicu minat dalam mereplikasi percobaan pada populasi lain, menggunakan skema lain untuk meningkatkan vitamin anak-anak A Status (fortifikasi monosodium glutamat , dosis anak-anak dengan suplemen berukuran tepat sekali setiap minggu atau setiap 4 bulan) (2).
Tidak seperti studi laboratorium, uji coba lapangan skala besar sensitif terhadap gangguan politik. Sidang replikasi pertama diluncurkan di Filipina. Meskipun selamat penggulingan rezim Marcos, permusuhan antara pemerintah pusat dan pemberontak sayap kiri lokal dipaksa penelitian dari lapangan. Itu dipindahkan ke Nepal (35). Demikian pula, peneliti utama dari percobaan di Sudan diblokir dari mengunjungi negara itu selama pengumpulan data.
Semua kecuali 2 dari 8 percobaan besar umumnya dikutip menunjukkan penurunan klinis dan signifikan secara statistik pada semua penyebab kematian di kalangan anak-anak 6 bulan sampai 5 y usia (2,36) (Gambar 1). Dalam 5 (dari 6) uji Asia, tingkat dampak mengejutkan sama: penurunan mortalitas 29-54%. Sebagian besar kematian dicegah dikaitkan dengan campak dan penyakit diare, bukan karena kejadian campak atau penyakit diare berkurang tetapi karena manifestasi klinis antara mereka yang menerima suplemen vitamin A kurang berat (2,37-39).
Dampak vitamin A pada kematian. Kematian relatif antara anak-anak 6 bulan-5 y usia acak menerima periodik vitamin dosis besar vitamin A. Delapan uji klinis besar acak, 6 di Asia dan 2 di Afrika, anak-anak pedesaan acak menerima vitamin A suplemen periodik secara berkala. Enam dari percobaan klinis diamati dan pengurangan signifikan secara statistik angka kematian, 19-54%, dibandingkan dengan kontrol. Direproduksi dengan izin (2).
Agaknya, suplementasi vitamin A peningkatan resistensi terhadap (tingkat keparahan) infeksi dengan mengurangi tingkat fungsional kekurangan vitamin A. Memang, penelitian dengan dampak terendah (termasuk Aceh, pada 34%) dosis anak-anak paling sering. Sebelumnya bekerja menunjukkan bahwa hanya 50% dari dosis oral besar retinyl palmitate dipertahankan dan tingkat serum retinol kembali ke baseline setelah 12-14 minggu (2,40). Penurunan terbesar dalam mortalitas diamati dalam studi Indonesia yang dipekerjakan monosodium glutamat fortifikasi (sehingga memberikan subyek dengan harian, dosis kecil vitamin A) dan studi India di mana anak-anak menerima dosis kecil sekali seminggu (penurunan mortalitas 45 dan 54%, masing-masing) (41,42). Dosis yang relatif kecil vitamin A (tunjangan harian yang direkomendasikan setiap hari atau 7 yang dianjurkan per hari mingguan) hampir seluruhnya diserap dan dipertahankan dan karena itu lebih cenderung menghasilkan peningkatan yang berkelanjutan dalam status vitamin A dan serum retinol. Meskipun demikian, dosis berkala dengan dosis besar [100.000-200.000 IU (30-60 mg) sekali setiap 4-6 mo] tidak mengurangi kematian anak dan kejadian kasus baru xerophthalmia seluruh interval postdosing (43). Jelas, durasi manfaat vitamin A suplemen periodik tetap (meskipun tidak selalu pada tingkat yang sama) lebih lama daripada yang diharapkan dari dampaknya terhadap tingkat serum retinol.
Setelah studi Aceh, pertanyaan paralel ditujukan: adalah kekurangan vitamin A yang bertanggung jawab dalam bagian untuk sejumlah besar kematian akibat campak (dan kehancuran kornea) diamati pada anak-anak Afrika dan mungkin pengobatan dengan vitamin A mengurangi campak kasus kematian? Studi di beberapa negara, khususnya Tanzania dan Afrika Selatan, menunjukkan bahwa itu bisa, dengan kira-kira sama 50% bahwa Ellison (2,44,45) telah mengamati di London. Memalukan, ketika kami menerbitkan pertama uji coba ini (44) dalam British Medical Journal, kita tidak menyadari karya sebelumnya Ellison, yang telah diterbitkan dalam jurnal yang sama 50 tahun sebelumnya!
Segera setelah vitamin A percobaan pengobatan dipublikasikan, Dana Anak-anak PBB (UNICEF) dan WHO merekomendasikan penggunaan suplemen vitamin A untuk pengobatan rutin campak pada populasi di mana kekurangan vitamin A adalah mungkin (46).
Pada tahun 1992, sebagian besar uji coba pencegahan kematian skala besar dan setidaknya 3 percobaan pengobatan campak diselesaikan. Pertemuan diselenggarakan di Rockefeller mundur di Bellagio mencapai konsensus bahwa kekurangan vitamin A meningkat mortalitas secara keseluruhan, terutama dari campak, meningkatkan status vitamin A akan mengurangi angka kematian secara keseluruhan, dan merawat anak-anak sudah sakit dengan campak dengan dosis tinggi vitamin A adalah cara yang efektif mengurangi risiko komplikasi dan kematian (47). Ini "Bellagio Brief," dipublikasikan secara luas, membantu menarik perhatian pada pentingnya vitamin A. UNICEF, USAID, dan pemerintah Kanada harus dikreditkan dengan bergerak vitamin A ke dalam agenda kesehatan global. Program nasional dari berbagai efektivitas telah diluncurkan di lebih dari 70 negara dan vitamin A "cakupan" sekarang salah satu indikator kesehatan inti diterbitkan setiap tahun di Negara Anak Dunia. Dengan perkiraan UNICEF, lebih dari satu setengah vitamin A kapsul miliar didistribusikan setiap tahun, mencegah 350.000 kematian anak-anak setiap tahunnya. Cakupan yang lebih baik akan mencegah lebih banyak kematian. Bank Dunia daftar suplementasi vitamin A sebagai salah satu biaya yang paling efektif dari semua intervensi medis (48).
Sebuah sederhana, jika penting, masalah praktis diselesaikan pada tahun 1980 ketika, uji coba secara acak dikontrol ketat berbasis rumah sakit menunjukkan bahwa oral dosis besar vitamin larut minyak-A bekerja sebagai cepat, dan efektif, dalam penyembuhan xerophthalmia parah dan meningkatkan kadar serum fisiologis aktif retinol (holo-retinol binding protein) sebagai im suntikan dari persiapan air-larut (49). Butuh lebih dari satu dekade sebelum rekomendasi WHO sepenuhnya tercermin ini sederhana, pendekatan yang lebih praktis untuk pengobatan dan pencegahan kekurangan vitamin A.
Meskipun vitamin A akhirnya terjadi sebagai intervensi kesehatan utama, kami masih tidak tepat tahu bagaimana meningkatkan resistensi terhadap infeksi, meskipun ada bukti klinis dan laboratorium yang cukup bahwa hal itu.
Perhatian baru terhadap isu-isu inti lainnya, seperti efisiensi konversi β-karoten menjadi vitamin A, memiliki implikasi besar untuk memerangi kekurangan. Sejak tahun 1974 WHO / konferensi USAID menghidupkan kembali bunga global dalam masalah ini, telah ada perselisihan yang tajam tentang apakah itu bisa (dan harus) diselesaikan hanya melalui perubahan konsumsi makanan β-karoten yang mengandung atau memerlukan beberapa bentuk vitamin nondietary Sebuah suplemen (dalam bentuk dosis periodik atau fortifikasi). Untuk tujuan praktis kedekatan, sebagian besar negara telah memulai program suplementasi. Semakin, bukti menunjukkan ini akan diperlukan dalam jangka panjang. Bahkan populasi kaya yang mengkonsumsi makanan yang kaya vitamin A preformed (telur, produk susu, hati) mencapai vitamin A penuh mereka persyaratan dengan bantuan suplemen (50). Anak-anak yang tinggal di negara-negara berpenghasilan rendah bergantung hampir sepenuhnya pada konversi β-karoten dalam buah-buahan dan sayuran untuk vitamin A. mereka Baru-baru ini Dewan Pangan dan Gizi mengakui bahwa konversi β-karoten menjadi vitamin A kurang efisien daripada memiliki sebelumnya telah berpikir: itu memerlukan bukan 6 tetapi 12 molekul β-karoten dalam makanan untuk membuat 1 molekul vitamin A (51). Sebagai Blegvad (52) menulis lebih dari 80 y lalu, "Ada indikasi bahwa manusia, berbeda dengan hewan herbivora, mungkin tidak mengasimilasi banyak larut dalam lemak A berasal dari tanaman."
Penelitian terbaru di negara berkembang menunjukkan tingkat konversi bahkan kurang efisien, memerlukan 21 molekul β-karoten dari buah dan sayuran diet campuran untuk mendapatkan 1 molekul vitamin A (53). Implikasi dari penemuan ini belum sepenuhnya dihargai. Pada saat ini tingkat yang lebih rendah, Afrika tampaknya hanya memproduksi satu-setengah vitamin A yang dibutuhkan dan Asia hanya sepertiga (Gambar 2). Sebelum pejabat kesehatan bahkan dapat mulai mempertimbangkan pemecahan masalah kekurangan vitamin A melalui perubahan dalam diet, sebagian besar dunia harus secara drastis mengubah praktik dan prioritas pertanian.
Vitamin A dalam pasokan makanan. Kecukupan vitamin A dalam pasokan makanan daerah. Ketersediaan vitamin A dalam penyediaan makanan sangat tergantung pada tingkat diasumsikan biokonversi β-karoten. Pada tingkat konversi diterapkan oleh FAO (6:1), rata-rata ketersediaan per kapita memadai di semua wilayah. Pada tingkat konversi yang direkomendasikan oleh Institute of Medicine (12:1), Asia dan Afrika kekurangan vitamin A. Pada tingkat konversi diperkirakan dari studi lapangan terbaru (21:01), persediaan di Asia, Afrika, dan Amerika Selatan yang serius kekurangan. Direproduksi dengan izin (53).
Minat vitamin A, baik pada tingkat molekuler dan klinis, berlanjut, dengan implikasi potensial penting bagi kebijakan kesehatan global. Penelitian terbaru, misalnya, telah menyarankan bahwa dosis ibu hamil pada populasi di mana kekurangan adalah umum dan kematian yang tinggi ibu secara dramatis dapat mengurangi angka kematian ibu (54) dan bayi baru lahir dengan dosis 50.000 IU (15 mg) vitamin A dalam 2 d lahir , secara signifikan dapat mengurangi kematian neonatal (55-57).
Meskipun vitamin A adalah salah satu yang pertama "aksesori" faktor yang harus diidentifikasi oleh penelitian gizi, pemahaman kita tentang perannya dalam kesehatan manusia masih berkembang. (Tiara Afdelita)

POSTING 1

Minum Teh Hijau Mengurangi Resiko Kanker Payudara

1, 2 Martha J. Shrubsole 3, *, Wei Lu 4, Zhi Chen 3, Xiao Ou Shu 3, Ying Zheng 5, Qi Dai 3, Qiuyin Cai 3, Kai Gu 5, Zhi Xian Ruan 4, Yu-Tang Gao 4, dan Wei zheng 3

+ Afiliasi Penulis

3 Departemen Kedokteran, Vanderbilt Epidemiologi Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt School of Medicine, Nashville, TN 37.232, 4Department of Epidemiology, Shanghai Cancer Institute, Shanghai 200032, Republik Rakyat Cina, dan 5Shanghai Pusat Pencegahan dan Pengendalian Penyakit, Shanghai 200032, Republik Rakyat Cina

Abstrak

Teh hijau merupakan minuman yang biasa dikonsumsi di Cina. Data epidemiologis dan hewan menunjukkan teh dan polifenol teh mungkin pencegahan terhadap berbagai jenis kanker, termasuk kanker payudara. Katekol-O-methyltransferase (COMT) mengkatalisis katekol estrogen dan polifenol teh. The COMT rs4680 AA genotipe menyebabkan menurunkan aktivitas COMT, yang dapat mempengaruhi hubungan antara konsumsi teh hijau dan risiko kanker payudara. Kami mengevaluasi apakah konsumsi teh hijau secara teratur dikaitkan dengan risiko kanker payudara di kalangan 3454 kasus insiden dan 3474 kontrol berusia 20-74 y dalam studi kasus-kontrol berbasis populasi yang dilakukan di Shanghai, Cina tahun 1996-2005. Semua peserta diwawancarai secara pribadi tentang kebiasaan konsumsi teh hijau, termasuk usia inisiasi, durasi penggunaan, kekuatan minuman, dan kuantitas teh. Odds ratio (OR) dan 95% CI dihitung untuk ukuran konsumsi teh hijau dan disesuaikan dengan usia dan faktor-faktor lain. Dibandingkan dengan bukan peminum, minum teh hijau secara teratur dikaitkan dengan risiko sedikit menurun untuk kanker payudara (OR, 0,88, 95% CI, 0,79-0,98). Di antara perempuan premenopause, mengurangi risiko diamati selama bertahun-tahun minum teh hijau (P-trend = 0,02) dan hubungan dosis-respons dengan jumlah teh yang dikonsumsi per bulan juga diamati (P-trend = 0,046). COMT rs4680 genotipe tidak memiliki efek memodifikasi pada asosiasi dari asupan teh hijau dengan risiko kanker payudara. Minum teh hijau mungkin lemah dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara.

Pengantar

Teh adalah minuman yang biasa dikonsumsi di seluruh dunia. Walaupun semua teh, hitam, hijau, dan teh oolong, berasal dari tanaman yang sama, Camellia sinensis, sifat-sifat teh ini berbeda karena proses (1,2). Akibatnya, teh hijau, yang diolah untuk mencegah fermentasi dan oksidasi, memiliki tingkat jauh lebih tinggi dari beberapa antioksidan polifenol dari teh hitam (1). Data epidemiologis dan hewan menunjukkan bahwa polifenol teh dan teh mungkin pencegahan terhadap berbagai kanker (3-5). Ini polifenol dan komponen lainnya telah digambarkan memiliki antioksidan (5), pro-oksidan (6), penghambatan tumor (7,8), antiapoptotic (9), antiangiogenesis (10,11), antiestrogenik (12,13), epigenetik (14), dan properti berpotensi kemopreventif lainnya (1,3,4,15,16). Dalam studi kanker karsinogen diinduksi kimia, teh hijau telah terbukti dapat menghambat atau menunda pembentukan tumor dan beban (7,17).

Meskipun teh telah diteliti in vitro dan in vivo, beberapa studi epidemiologi telah mengevaluasi hubungan antara teh hijau dan risiko kanker payudara (18-23) dan hasil dari studi ini tidak konsisten (19-23). Secara umum, studi kohort, semua berbasis di Jepang, melaporkan tidak ada hubungan yang signifikan (19,21) dan studi kasus-kontrol (20,22,23), berdasarkan populasi Asia-Amerika atau Cina, semua laporan hubungan terbalik antara teh hijau dan risiko kanker payudara, meskipun kadang-kadang hanya di antara subkelompok (22). Studi sebelumnya belum dievaluasi hubungan antara konsumsi teh hijau dan kanker payudara pre-menopause dan.

Estrogen, estron, dan estradiol catabolized ke katekol estrogen, metabolit estrogen, seperti 4-hydroxyestrone dan 4-hydroxyestrone, terbukti terlibat dalam karsinogenesis payudara (24,25). Katekol-O-methyltransferase (COMT) mengkatalisis O-metilasi estrogen karsinogenik pada methoxyestradiols dan methoxyestrones. COMT juga mengkatalisis O-metilasi polifenol teh. Dalam gen COMT, G ke A hasil transisi dalam perubahan asam amino (Val → Met) pada kodon 108 dari COMT larut dan kodon 158 dari membran-terikat COMT (26). Penelitian telah menunjukkan bahwa AA (Met / Met) genotipe rs4680 pada gen COMT dikaitkan dengan 50-75% penurunan aktivitas enzim (26-28). Meskipun meta-analisis (29) baru-baru ini tidak menemukan bukti bahwa genotipe COMT secara independen terkait dengan risiko kanker payudara, termasuk di antara Kaukasia, Asia, pramenopause, dan wanita menopause, salah satu penelitian sebelumnya telah melaporkan hijau dan konsumsi teh hitam pelindung untuk kanker payudara hanya di antara AA COMT genotipe rs4680 (30).

Dalam studi ini, kami mengevaluasi kebiasaan konsumsi teh hijau dan risiko kanker payudara dalam penelitian berbasis populasi besar kanker payudara di Shanghai, Cina. Penelitian ini dirancang untuk mengevaluasi teh hijau dan hipotesis kanker payudara. Kami selanjutnya dievaluasi apakah hubungan antara konsumsi teh hijau dan risiko kanker payudara telah diubah dengan COMT rs4680 genotipe.

Bahan dan Metode

Perekrutan peserta.

The Shanghai Breast Cancer Study adalah, studi kasus-kontrol berbasis populasi yang besar yang dilakukan di Shanghai, Cina, pada Agustus 1996-Maret 1998 (Tahap I) dan April 2002-Februari 2005 (Tahap II). Metode studi rinci telah diterbitkan di tempat lain (31,32). Secara singkat, kasus yang teridentifikasi terutama melalui Shanghai Cancer Registry dan diagnosa dikonfirmasi oleh ulasan patologi dilengkapi dengan ulasan rekam medis. Semua kasus kanker payudara insiden, baru didiagnosis selama masa studi dan memenuhi kriteria sebagai berikut, yang memenuhi syarat untuk penelitian ini: usia 25-70 y, warga perkotaan Shanghai, dan tidak ada riwayat kanker apapun. Kontrol memiliki kriteria inklusi identik dengan kasus-kasus dengan pengecualian diagnosis kanker payudara. Kontrol dipilih secara acak dan frekuensi sesuai dengan usia (interval 5-y) untuk diharapkan distribusi usia kasus dalam rasio 1:1. Kontrol dipilih dengan menggunakan Shanghai Resident Registry, registry yang berisi alamat berbasis populasi dan informasi demografis untuk semua penduduk perkotaan Shanghai. Sebanyak 1.455 (tingkat respons, 91,1%) dan 1999 (83,7%) kasus dan 1556 (90,3%) dan 1918 (70,4%) kontrol direkrut dalam Tahap I dan II, masing-masing, sehingga total 3454 kasus dan 3474 kontrol. Protokol penelitian telah disetujui oleh Badan Review Kelembagaan semua lembaga yang terlibat dalam penelitian ini.

Pengumpulan data.

Informasi tentang karakteristik demografi, sejarah pribadi dan keluarga kanker, penyakit lain, kebiasaan perilaku dan diet, dan konsumsi teh hijau dikumpulkan dengan wawancara-orang yang dilakukan oleh staf terlatih di rumah peserta. FFQ ini dirancang untuk menangkap asupan biasa 76 item makanan dalam 5 y sebelum diagnosis dan lebih dari 85% dari makanan yang biasa dikonsumsi di Shanghai. Informasi lengkap mengenai FFQ divalidasi sebelumnya telah diterbitkan (33). Dengan beberapa pengecualian, kuesioner dari kedua fase itu identik. Semua peserta diminta apakah mereka minum teh secara teratur, yang didefinisikan sebagai setidaknya dua kali per minggu selama paling sedikit 3 bulan terus menerus. Jika ya, mereka juga ditanya tentang jenis teh mereka biasanya dikonsumsi (hijau, hitam, oolong, atau lainnya), usia di mana mereka mulai minum teh hijau secara teratur, jumlah tahun mereka telah mengkonsumsi teh hijau, jenis dari minuman mereka lebih suka (ringan, sedang, berat), seberapa sering mereka mengubah daun teh, dan jumlah daun teh mereka biasanya dikonsumsi per bulan atau per tahun. Di antara mereka bahwa teh dikonsumsi secara teratur, lebih dari 92% hanya minum teh hijau. Dengan demikian, tidak mungkin untuk mengevaluasi jenis-jenis konsumsi teh dalam penelitian ini dan analisis terbatas pada mereka yang tidak minum teh secara teratur dan mereka yang mengkonsumsi teh hijau secara teratur.

Metode laboratorium.

Tes genotip untuk COMT rs4680 polimorfisme dilakukan untuk kasus dan kontrol direkrut dalam Tahap I di mana sampel darah dikumpulkan dari 1.193 (82%) kasus dan 1310 (84%) kontrol. Sebuah penjelasan rinci tentang metode untuk menentukan genotipe COMT sebelumnya telah dipublikasikan (29). Secara singkat, DNA genom diekstraksi dari sampel darah dengan DNA Pemurnian Puregene kit (Gentra Systems) mengikuti protokol dari produsen. The COMT rs4680 genotip dilakukan dengan menggunakan PCR-fragmen restriksi panjang polimorfisme. Primer PCR, enzim restriksi, dan panjang yang dihasilkan fragmen diterbitkan di tempat lain (29). PCR dilakukan dalam Biometra T Gradient thermocycler. Setiap 25 mL campuran PCR mengandung 10 ng DNA, 1 × PCR buffer dengan 1,5 mmol / L MgCl2, 0,16 mmol / L masing-masing trifosfat Deoksinukleotida, 0,4 umol / L masing-masing primer, dan 1 unit HotstarTaq DNA polimerase (Qiagen). Campuran reaksi awalnya terdenaturasi pada 95 ° C selama 15 menit diikuti dengan 35 siklus dari 94 ° C selama 45 s, 59-62 ° C selama 45 s, dan 72 ° C selama 45 s. PCR diselesaikan oleh siklus ekstensi akhir pada suhu 72 ° C selama 8 menit. Setiap produk PCR (10 uL) telah dicerna dengan enzim restriksi (New England BioLabs) pada 37 ° C selama 3 jam. Fragmen DNA kemudian dipisahkan dan divisualisasikan dengan elektroforesis pada 1,5-3% gel agarose yang mengandung etidium bromida. Staf laboratorium tidak menyadari identitas peserta. Sampel kontrol kualitas dimasukkan dalam tes genotip. Setiap lempeng-96 baik terkandung 1 air, 2 DNA, 2 buta DNA kontrol kualitas, dan 2 kualitas unblinded sampel DNA kontrol. Tingkat konsistensi antara kontrol kualitas dan sampel penelitian adalah 96,2%. Tidak termasuk Tahap I beberapa peserta yang cukup DNA yang tidak tersedia atau untuk siapa uji genotip gagal, genotip data yang diperoleh dari 1.116 kasus dan 1191 kontrol dalam analisis teh hijau.

Analisis data.

Odds ratio (OR) digunakan untuk mengukur asosiasi risiko kanker payudara dengan kebiasaan konsumsi teh hijau. Model regresi logistik tanpa syarat yang digunakan untuk mendapatkan estimasi kemungkinan maksimum dari OR dan CI mereka 95%, setelah disesuaikan untuk variabel pengganggu potensial. Faktor risiko sebelumnya diidentifikasi sebagai memiliki hubungan independen dengan kanker payudara pada populasi ini dikendalikan di semua model. Ini termasuk kanker payudara pada seorang saudara tingkat, sejarah fibroadenoma, usia saat menarche, usia kelahiran hidup pertama, usia saat menopause, pinggang: rasio pinggul, aktivitas fisik, dan jumlah paritas. Model juga dikendalikan untuk usia, periode pendaftaran, pendidikan, jumlah buah dan sayuran, dan asupan kalori secara total. Usia saat diagnosis atau wawancara dimasukkan sebagai variabel kontinu di seluruh. Pengujian trend dilakukan dengan memasukkan titik tengah masing-masing kategori sebagai variabel kontinu dalam model. Analisis bertingkat digunakan untuk mengevaluasi potensi efek modifikasi. Tes untuk interaksi perkalian dilakukan dengan memasukkan variabel perkalian dalam model logistik dan melakukan uji rasio kemungkinan. Semua uji statistik didasarkan pada probabilitas 2-sisi (α = 0,05) menggunakan SAS versi 9.1 (SAS Institute).

Hasil

Perbandingan antara kasus dan kontrol dengan tahap studi disajikan untuk faktor pilih demografi, faktor risiko kanker payudara didirikan, dan faktor makanan (Tabel 1). Secara umum, faktor risiko adalah sebanding antara fase studi 2. Dalam kedua fase dan dibandingkan dengan kontrol, kasus lebih mungkin untuk memiliki pencapaian tinggi pendidikan, riwayat keluarga yang positif kanker payudara pada tingkat pertama relatif, sejarah pribadi payudara fibroadenoma, pinggang yang lebih tinggi: rasio pinggul, usia yang lebih tua pada awalnya hidup lahir, dan kurang mungkin untuk aktif secara fisik dalam 10 y terakhir.

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini Di jendela baru

TABEL 1

Karakteristik kasus kanker payudara dan kontrol di Shanghai Breast Cancer Study, Tahap I dan II1

Perbandingan antara kontrol antara mereka yang mengkonsumsi atau tidak mengkonsumsi teh hijau secara teratur disajikan (Tabel 2). Dibandingkan dengan mereka yang tidak pernah minum teh hijau secara teratur, konsumen teh biasa lebih muda, memiliki tingkat pendidikan yang lebih tinggi, memiliki pendapatan rumah tangga yang lebih tinggi, adalah usia yang lebih muda saat menarke, lebih tua pada kelahiran hidup pertama, lebih mungkin menjadi premenopause, dan memiliki asupan tinggi harian energi, buah-buahan dan sayuran, dan lemak.

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini Di jendela baru

TABEL 2

Karakteristik kontrol dengan minum teh hijau digunakan di Shanghai Breast Cancer Study, Tahap I dan II1

Hubungan antara kebiasaan minum teh hijau dan risiko kanker payudara disajikan untuk populasi penelitian total dan dikelompokkan berdasarkan status menopause (Tabel 3). Dibandingkan dengan bukan peminum, minum teh hijau secara teratur dikaitkan dengan signifikan, risiko 12% lebih rendah untuk kanker payudara (OR, 0,88, 95% CI, 0,79-0,98). Pola tersebut juga terjadi untuk kedua wanita pra-menopause atau, meskipun hasilnya tidak lagi signifikan antara wanita postmenopause (OR, 0,88, 95% CI, 0,74-1,04). Di antara perempuan premenopause, tidak ada hubungan antara umur minum dimulai dan kanker payudara. Namun, di antara wanita menopause dan dalam populasi studi total, usia yang lebih tua inisiasi dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara (OR, 0,75, 95% CI, 0,57-0,99, OR, 0,80, 95% CI, 0,65-0,98 untuk usia inisiasi ≥ 41 y vs nondrinkers, masing-masing). Tahun minum dikaitkan dengan penurunan risiko pada wanita premenopause (P-trend = 0,02), sedangkan hanya minum teh hijau untuk <6 y dikaitkan dengan penurunan risiko pada wanita postmenopause (OR, 0,61, 95% CI, 0,43-0,87 ). Tiga langkah terpisah dosis biasa konsumsi teh dievaluasi. Jumlah daun teh kering dikonsumsi per bulan menunjukkan kecenderungan penurunan risiko kanker payudara di kalangan wanita premenopause (P-trend = 0,046) meskipun tidak dalam tingkat tertinggi asupan. Di antara wanita menopause, hanya perempuan dengan baik asupan terbesar terendah atau 2 daun teh berada pada risiko kanker payudara (P <0,05). Dibandingkan dengan bukan peminum, preferensi untuk minuman berat dikaitkan dengan penurunan risiko untuk kanker payudara batas dalam populasi studi total (P-trend = 0,02) dan, khususnya, untuk wanita premenopause (P-trend = 0,01). Risiko juga berbanding terbalik dengan frekuensi perubahan daun pada wanita premenopause (P-trend = 0,03). Kami mengevaluasi kedelai dan asupan folat sebagai pengubah efek dari teh hijau dan asosiasi kanker payudara dan tidak menemukan bukti bahwa salah satu dari faktor-faktor ini adalah pengubah efek pada populasi ini (data tidak ditampilkan).

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini Di jendela baru

TABEL 3

Asosiasi antara kebiasaan minum teh hijau dan risiko kanker payudara di Shanghai Breast Cancer Study, Tahap I dan II

Asosiasi minum teh hijau dan risiko kanker payudara disajikan dikelompokkan berdasarkan COMT rs4680 genotipe (Tabel 4). Meskipun hubungan antara minum teh hijau dan risiko kanker payudara agak melemah dalam subset kecil peserta, genotipe COMT tampaknya tidak mengubah asosiasi. Kami juga mengevaluasi genotipe COMT, asupan teh hijau dan risiko kanker payudara dikelompokkan berdasarkan status menopause (data tidak ditampilkan). Genotipe COMT tidak mengubah hubungan antara minum teh hijau dan risiko kanker payudara di kalangan perempuan baik pra atau pasca menopause.

Lihat tabel ini:

Dalam jendela ini Di jendela baru

TABEL 4

Asosiasi antara kebiasaan minum teh hijau dan risiko kanker payudara dikelompokkan berdasarkan genotipe COMT di Shanghai Breast Cancer Study, Tahap I

Diskusi

Dalam studi ini, kami menemukan bahwa risiko kanker payudara lemah berbanding terbalik terkait dengan minum teh hijau secara teratur. Di antara perempuan premenopause, hubungan ini tampaknya terkait dengan tahun minum dan ukuran frekuensi dan jumlah. Di antara wanita menopause, hubungan itu lebih kuat dengan penggunaan terakhir dan jumlah yang lebih rendah dari asupan. Di antara kedua wanita pra-menopause dan, ada kemungkinan hubungan berbentuk U antara jumlah daun teh dikonsumsi per bulan dan risiko kanker payudara. Hubungan antara asupan teh hijau dan risiko kanker payudara tidak bervariasi sesuai dengan COMT rs4680 genotipe.

Teh hitam telah dievaluasi dalam beberapa studi sebelumnya (34-39) dan sebagian besar, termasuk meta-analisis (34), tidak menemukan hubungan antara teh dan kanker payudara. Beberapa penelitian telah melaporkan pada penggunaan teh hijau dan risiko kanker payudara. Tiga studi kohort, semua yang dilakukan di Jepang di mana konsumsi teh hijau sangat lazim, tidak menemukan hubungan yang signifikan antara kanker payudara dan teh hijau (19,21). Namun, penelitian ini mungkin telah dibatasi oleh sejumlah kecil kasus, ketidakmampuan untuk secara komprehensif mengendalikan pengacau, dan kelompok referensi terpapar kecil. Meskipun demikian, dalam 2 meta-analisis dari studi ini, ringkasan OR, meskipun tidak signifikan, adalah 0,85 dan 0,89, yang konsisten dengan temuan kami dari hubungan yang lemah (34,40). Tiga studi kasus-kontrol, sebuah studi berbasis populasi Asia Amerika di Los Angeles (20), sebuah studi berbasis populasi hidup Cina di Singapura (22), dan sebuah studi berbasis rumah sakit di Cina Tenggara (23), dievaluasi hijau minum teh dan risiko kanker payudara. Semua 3 penelitian menemukan hubungan terbalik dengan setidaknya 1 ukuran minum teh, meskipun studi Singapura hanya mengamati hubungan antara subset perempuan didefinisikan oleh genotipe (22). Baru-baru ini, studi Cina berbasis rumah sakit menemukan semua tindakan minum teh hijau dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara dan banyak dikaitkan dengan cara yang tergantung dosis (23). Temuan ini berbeda dengan pengamatan kami dari hubungan yang lemah antara konsumsi teh hijau dan risiko kanker payudara dalam penelitian berbasis populasi yang besar. Ada beberapa perbedaan penting antara studi kami sebelumnya dan, termasuk pengukuran, definisi, dan prevalensi konsumsi teh. Studi Jepang, seperti yang disebutkan sebelumnya, memiliki hampir tidak ada abstain dari konsumsi teh dan pola konsumsi yang sangat tinggi berdasarkan jumlah cangkir per hari (18,21). Berbeda dengan penelitian kami, konsumen dalam 2 dari studi kasus-kontrol sebelumnya melaporkan prevalensi lebih tinggi dari setiap konsumsi teh hijau, tapi rata-rata asupan jauh lebih rendah dari teh, dengan sebagian besar kontrol mengkonsumsi kurang dari harian atau mingguan (20,22). Dalam penelitian kami, hampir sepertiga dari populasi mengkonsumsi teh setidaknya dua kali seminggu. Studi-studi lain yang dilaporkan hanya 1 ukuran konsumsi teh: cangkir, mililiter, atau frekuensi. Hanya penelitian kami dan studi sebelumnya pada populasi Cina (23) memiliki beberapa pengukuran asupan teh dan hanya penelitian kami termasuk kekuatan minuman. Lebih dari satu-setengah dari kontrol berbasis rumah sakit dalam studi Cina sebelumnya dilaporkan minum teh hijau dan sebagian besar juga mengkonsumsi teh setidaknya setiap hari, prevalensi yang jauh lebih tinggi tetapi frekuensi yang mirip dengan penelitian kami. Namun, meskipun prevalensi jauh lebih tinggi dibandingkan dalam penelitian kami, jumlah daun teh kering dikonsumsi per tahun secara substansial kurang dari jumlah daun teh dilaporkan oleh kontrol berbasis populasi kami di bagian lain dari Cina.

Beberapa mekanisme yang masuk akal telah diusulkan untuk kemungkinan sifat kemopreventif teh hijau. Komponen teh hijau, di antara kegiatan lain, mempengaruhi penangkapan siklus sel (41), memiliki sifat antioksidan (5), downregulate telomerase (42), menghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular (18,43,44), menekan proliferasi sel (18,41) , upregulate atau mempertahankan antar gap junction komunikasi (45,46), dan meningkatkan apoptosis (41). Selain itu, teh hijau juga telah digambarkan memiliki sifat antiestrogenik. Sebagai kanker tergantung hormon, estrogen memainkan peran penting dalam karsinogenesis payudara. Dalam penelitian in vitro menemukan bahwa polifenol teh menghambat aromatase, enzim kunci mengkonversi androgen menjadi estrone atau estradiol (12). Selanjutnya, konsumsi teh hijau dikaitkan dengan menurunnya tingkat estrogen, estrone, dan estradiol antara pra-dan pasca-menopause wanita (13,47,48). Tidak ada penelitian sebelumnya telah mengevaluasi hubungan antara teh hijau dan kanker payudara dengan status menopause. Studi kami menunjukkan hubungan antara minum teh hijau dan risiko kanker payudara mungkin berbeda dengan status menopause dan hubungan terbalik dengan ukuran durasi yang lebih lama dan dosis yang lebih besar akan lebih terasa di kalangan wanita premenopause, sedangkan hanya menggunakan terbaru dan ringan dikaitkan dengan penurunan risiko antara wanita postmenopause. Hal ini juga mungkin bahwa kita tidak mengamati hubungan yang konsisten antara wanita postmenopause karena ukuran sampel lebih kecil daripada wanita premenopause.

Ada juga mekanisme yang masuk akal dimana COMT dan teh hijau dapat berinteraksi untuk mempengaruhi risiko kanker payudara. Di satu sisi, aktivitas COMT rendah dapat menyebabkan peningkatan kadar estrogen catechol, tapi, di sisi lain, aktivitas rendah juga dapat menyebabkan metabolisme yang lebih lambat dari polifenol teh, yang memiliki efek antiestrogenik. Sebuah studi berbasis populasi Asia Amerika adalah satu-satunya penelitian sebelumnya untuk mengevaluasi konsumsi teh, termasuk teh hijau, COMT rs4680 genotipe, dan risiko kanker payudara (30). Para penulis menemukan hubungan terbalik mereka awalnya diamati antara asupan teh dan kanker payudara (20) terutama terbatas pada orang-orang dengan setidaknya 1 rendah alel aktivitas (30). Kami, bagaimanapun, tidak menemukan bukti bahwa COMT rs4680 genotipe mempengaruhi hubungan antara konsumsi teh hijau dan risiko kanker payudara pada populasi Cina. Berdasarkan temuan dalam populasi kami, tampaknya efek teh hijau adalah independen dari tingkat O-metilasi dari kedua polifenol teh dan catechol estrogen atau bahwa efek anti kanker dari teh hijau, termasuk efek antiestrogenik, jauh lebih besar daripada perbedaan genetik kecil dalam aktivitas COMT.

Seperti dalam semua studi kasus-kontrol, recall bias adalah kekhawatiran. Namun, hampir semua peminum reguler dilaporkan harian penggunaan teh hijau, menunjukkan bahwa pada populasi ini, minum teh hijau adalah kebiasaan sering yang dapat memfasilitasi recall untuk kedua kasus dan kontrol. Menariknya, proporsi kontrol melaporkan konsumsi teh hijau secara teratur tetap konstan di kedua fase studi (31%), yang juga dapat menunjukkan pola konsumsi teh hijau relatif stabil di kalangan perempuan di Shanghai. Meskipun kita dikendalikan untuk beberapa pembaur potensial, adalah mungkin bahwa sisa pembaur tetap. Hal ini juga mungkin bahwa beberapa asosiasi yang kami amati adalah karena semata-mata kebetulan atau adalah hasil dari beberapa perbandingan. Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Ini adalah studi berbasis populasi dengan ukuran sampel yang besar dan tingkat respons yang tinggi. Kami mampu untuk mengevaluasi beberapa langkah dari konsumsi teh hijau, termasuk usia inisiasi, durasi penggunaan, kekuatan minuman, dan kuantitas daun teh. Kami juga mampu mengevaluasi baik pra-dan pascamenopause risiko kanker payudara yang berhubungan dengan minum teh hijau.

Singkatnya, berbasis populasi, studi kasus-kontrol ini menemukan peran independen lemah untuk konsumsi teh hijau dalam risiko kanker payudara. Hubungan mungkin berbeda dengan status menopause. Studi berbasis populasi atau kohort masa depan pada populasi dengan konsumsi teh hijau sering dan jangka panjang diperlukan untuk menyelidiki lebih lanjut peran potensial teh hijau dalam karsinogenesis payudara dan untuk menjelaskan status menopause bagian dapat bermain dalam peran ini.

(Tiara Afdelita)